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晚期前列腺癌的治疗又有了新进展?速来围观!

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发表于 2018-12-30 11:43:26 | 只看该作者 |只看大图 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
本帖最后由 医者仁心 于 2018-12-30 11:52 编辑

来源:丁香园
前言:随着前列腺癌的发病率逐渐上升以及研究的深入,近年来,晚期前列腺癌的治疗得到了快速发展,许多能延长患者生存期的药物陆续被应用于临床,一些新药也处于临床前实验和临床研究当中。本文将对晚期前列腺癌治疗领域的最新进展进行盘点。
大显神威的 PARP 抑制剂

晚期前列腺癌患者的基因异常是很常见的。研究表明,在 CRPC 中 DNA 修复缺陷率达 20% ~ 30% 。奥拉帕尼是一种口服的 PARP(二磷酸腺苷核糖聚合酶)强抑制剂,通过抑制 PARP 的 DNA 修复功能,在细胞本身存在 DNA 修复缺陷的情况下,引起单链 DNA 损伤不能修复,导致双链 DNA 断裂不断积聚,最终通过合成致死效应,引起细胞死亡。

2015 年,一项名为 TOPARP-A 的多中心 II 期临床研究公布了结果 [1],50 例既往接受过治疗(多西他赛,阿比特龙,恩杂鲁胺或卡巴他赛)的 mCRPC 患者接受奥拉帕尼治疗,同时进行 DNA 修复基因(包括 BRCA1/2 基因、ATM 基因、FANC 基因、CHEK2 基因)缺失或突变检测。结果发现,奥拉帕尼治疗 CRPC 的总有效率为 32.7%。16 例检测到 DNA 修复缺陷阳性的患者中,有 14 例对奥拉帕尼反应良好,其中全部 7 例 BRCA2 基因异常的患者和 5 例 ATM 基因异常患者中的 4 例对治疗有反应,而 33 例基因突变阴性患者中只有 2 例 (6%) 对奥拉帕尼有效。这提示奥拉帕尼对含 BRAC 基因和 ATM 基因等 DNA 修复缺陷的前列腺癌有较好的疗效。

基于奥拉帕尼在 CRPC 中的有效性,人们开始研究奥拉帕尼与其它药物联合治疗的效果。2018 年,一项多中心 II 期研究比较了奥拉帕尼联合阿比特龙和安慰剂联合阿比特龙对既往接受过多西他赛化疗的 mCRPC 的治疗效果 [2]。结果发现,无论 HRR(同源重组修复)突变状态如何,奥拉帕尼联合阿比特龙组患者的中位无影像学进展生存期显着延长(13.8 个月 vs 8.2 个月,P = 0.034)。尽管奥拉帕尼联合阿比特龙组的 3 级以上不良反应率更高,但患者的生活质量未受到显着影响。该研究提示奥拉帕尼联合阿比特龙能给 mCRPC 患者带来显着临床获益。
图 1:奥拉帕尼联合阿比特龙组治疗 mCRPC 能带来更高的无影像学进展生存


横空出世的 Apalutamide

Apalutamide 是一种雄激素受体拮抗剂,可以与雄激素受体的配体结合区直接结合,从而阻止雄激素受体的易位、DNA 结合和雄激素受体介导的转录过程。2018 年,SPARTAN 研究发现,对于非转移性 CRPC,Apalutamide 治疗组的中位无转移生存期显着延长(40.5 个月 vs 16.2 个月,P<0.001),同时能使非转移性 CRPC 患者出现症状进展的风险降低 55%[3]。基于此研究,美国 FDA 批准了 Apalutamide 治疗有高疾病播散风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌,这是 FDA 批准的第一种治疗非转移性 CRPC 的药物。
图 2:对于无转移性 CRPC,Apalutamide 能带来更高的无转移生存期


方兴未艾的免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是一类通过调节 T 细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的新策略,在黑色素瘤,白血病等恶性疾病中显示出了较好的治疗效果。目前研究最多的免疫检查点是 CTLA-4 和 PD-1/PD–L1。 Ipilimumab 是靶向作用于 CTLA-4 抑制其功能、增强 T 细胞介导的免疫反应的单克隆抗体。目前已试用于治疗前列腺癌。2014 年,一项 III 期临床试验纳入了 799 例多西他赛化疗后进展的 mCRPC 患者 [4],结果发现,与对照组相比,Ipilimumab 治疗组未能带来总生存获益。但 Ipilimumab 可以显着减低 PSA 水平,提高无进展生存期,提示 Ipilimumab 在前列腺癌中具有抗肿瘤效果,值得更多研究。
图 3:Ipilimumab 治疗能提高 mCRPC 的无进展生存期

PD-1/PD–L1 直接抑制 T 细胞受体的下游信号通路,是另一个研究较多的免疫检查点。研究发现,对于阿比特龙或恩杂鲁胺治疗后进展的 CRPC 患者,Durvalumab 联合奥拉帕尼治疗有较好的耐受性,中位无影像学进展生存期是 16.1 个月,伴有 DNA 损伤修复突变的患者对联合治疗的反应更佳 [5]。这提示尽管免疫检查点抑制剂单药治疗前列腺癌也许效果有限,但联合其它药物能显示出较好的疗效。

虽然目前晚期前列腺癌的治疗取得了较大的进步,但仍存在许多问题。随着对肿瘤微环境和肿瘤免疫等方面的研究不断深入,新型药物和联合治疗等综合治疗方法将成为治疗前列腺癌的重要手段。



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